- Лимфогранулематоз
- (lymphogranulomatosis; синоним: болезнь Ходжкина, лимфома Ходжкина) — злокачественное новообразование, исходящее из лимфоидной ткани
Этиология и патогенез не известны. Ряд авторов считают, что процесс начинается с локального возникновения опухоли, которая в последующем метастазирует лимфогенным и гематогенным путем. Другая точка зрения предполагает мультицентрическое возникновение опухоли (системная опухоль) в пределах опухолевого поля, которым при лимфогранулематозе может быть вся лимфатическая система. В патогенезе лимфогранулематоза существенную роль отводят иммунному дефекту, связанному с нарушением функции Т-лимфоцитов и нарастающему по мере прогрессирования болезни. Подтверждением этому служат отрицательные кожные пробы с туберкулином и повышенная подверженность вирусным инфекциям (у больных лимфогранулематозом часто встречаются опоясывающий лишай, корь, ветряная оспа, вирусный гепатит и др.).
Патологическая анатомия. Опухолевый процесс при лимфогранулематозе возникает, как правило, сначала в органах лимфатической системы (лимфатических узлах, селезенке, вилочковой железе, миндалинах), позднее он распространяется практически на все органы. Морфологическим субстратом любого очага при лимфогранулематоза является полиморфно-клеточная гранулема, состоящая из лимфоидных (различной степени зрелости) и гистиоцитарных элементов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток, фибробластов. В той или иной степени выражены явления склероза. Для лимфогранулематоза характерно наличие гигантских клеток Березовского — Штернберга (рис. 1) и их предшественников — клеток Ходжкина. Диаметр клеток Березовского — Штернберга равен 25 мкм и более (до 80 мкм), они содержат два и более ядра, нежный равномерно расположенный ядерный хроматин. Ядрышко крупное, четкое, в большинстве случаев эозинофильное. Клетки Ходжкина имеют аналогичное строение, но содержат одно ядро. В зависимости от соотношения клеточных элементов и характера склероза Льюксом (R.J. Lukes) в 1966 г. предложена классификация, в соответствии с которой выделяют 4 гистологического типа лимфогранулематоза (лимфогистиоцитарный, нодулярный склероз, смешанно-клеточный, лимфоидное истощение), являющиеся в то же время стадиями этого процесса. Лимфогистиоцитарный тип характеризуется пролиферацией зрелых лимфоцитов и гистиоцитов; склероза почти нет, клетки Березовского— Штернберга немногочисленны. При нодулярном склерозе образуются правильные тяжи коллагена, разделяющие опухолевую ткань на участки округлой формы. Смешанно-клеточный тип имеет пеструю клеточную картину, отличающуюся присутствием большого числа клеток Березовского — Штернберга; встречаются очаги некроза. Для лимфоидного истощения характерно полное отсутствие лимфоцитов на фоне диффузного склероза или большого числа ретикулярных клеток, типичных и атипичных клеток Березовского — Штернберга.
Клиническая картина лимфогранулематоза многообразна, что связано с поражением разных групп лимфатических узлов и многих органов. Заболевание в большинстве случаев начинается со стойкого увеличения периферических лимфатических узлов какой-либо области, чаще надключичной (рис. 2). Лимфатические узлы безболезненны, имеют плотноэластичную консистенцию, не спаяны с кожей. У некоторых больных появляются боли в лимфатических узлах после приема алкогольных напитков. В 15—20% случаев заболевание начинается с поражения лимфатических узлов переднего средостения. Клинические признаки при этой локализации процесса возникают поздно, когда лимфатические узлы достигают значительных размеров и сдавливают окружающие органы. У больных наблюдаются отечность шеи и лица, сухой кашель, дисфагия. Редко первичным является поражение забрюшинных лимфатических узлов, что сопровождается болями (чаще ночными) в области поясницы. Первичное поражение селезенки проявляется увеличением ее размеров. У ряда больных (с локализацией процесса в костном мозге, печени, селезенке) первыми признаками заболевания являются общие симптомы: высокая температура тела, ночные профузные поты, быстрое похудание, изменения крови септического характера. Однако в большинстве случаев общие симптомы появляются в поздних стадиях заболевания.
Постепенно патологический процесс может распространяться, при этом наиболее часто поражаются легкие, кости, печень, костный мозг, нервная система, мягкие ткани грудной клетки. Лимфогранулематоз легких вначале протекает бессимптомно, в дальнейшем — по типу пневмонии. Вовлечение в процесс плевры сопровождается накоплением жидкости в плевральной полости и симптомами плеврита. При поражении позвоночника, грудины или костей таза отмечаются боли, чаще ночные, вслед за появлением которых лишь спустя несколько месяцев начинают обнаруживаться рентгенологические изменения. Вовлечение в процесс печени сопровождается ее увеличением, повышением активности щелочной фосфатазы сыворотки крови. Лимфогранулематоз костного мозга проявляется ранней лейко- и тромбоцитопенией, анемией. Наиболее тяжелым симптомом поражения нервной системы, и в частности спинного мозга, является развивающийся в течение нескольких дней или недель поперечный паралич. Лимфогранулематозные поражения желудочно-кишечный тракта наблюдаются редко, обычно при прорастании опухоли из близлежащих лимфатических узлов. Специфическое поражение кожи в виде узелков различного размера встречается редко. Чаще, особенно в терминальном периоде болезни, наблюдаются неспецифические изменения кожи, имеющие токсико-аллергическую природу. К ним относят кожный зуд, который может осложняться пиодермией, различные высыпания и др. Изменения крови при лимфогранулематозе не специфичны: возможны выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лимфопения, увеличение СОЭ, реже — тромбоцитоз и эозинофилия. Признаками активности процесса могут служить повышение уровня a2-глобулинов (за счет церулоплазмина и гаптоглобина) и фибриногена.
В зависимости от распространенности процесса выделяют 4 клинические стадии болезни, в каждой из которых учитывают также отсутствие (А) или наличие (Б) общих симптомов. К I стадии относят локальные формы с поражением лимфатических узлов одной группы (I) и (или) одного нелимфатического органа (IE). II стадия (регионарные формы) характеризуется поражением лимфатических узлов двух и более групп (II) и (или) нелимфатического органа (IIE), расположенных по одну сторону диафрагмы. Для III стадии (генерализованная форма) характерно поражение лимфатических узлов разных групп по обе стороны диафрагмы (III), сопровождающиеся поражением одного нелимфатического органа (IllE) и (или) поражением селезенки (IllS, IIIES). При IV стадии (диссеминированная форма) наблюдается поражение лимфатических узлов и внутренних органов. Поражение печени и костного мозга всегда свидетельствует о IV стадии болезни.
Течение лимфогранулематозе может быть острым, подострым и хроническим. Острый лимфогранулематоз, протекающий наиболее злокачественно (с высокой температурой тела, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени, выраженной анемией,) и быстро приводящий к летальному исходу, встречается крайне редко. Подострый лимфогранулематоз, наблюдающийся в 5—10% случаев, начинается с общих симптомов, характеризуется минимальной лимфаденопатией, ранним поражением печени. В большинстве случаев заболевание протекает хронически; вначале рецидивы сменяются ремиссиями, затем наблюдается постоянное прогрессирование процесса. У детей чаще встречается лимфогистиоцитарный гистологический тип лимфогранулематоза, преобладают генерализованные формы, соответствующие III—IV стадиям
Болезнь может осложняться острой асфиксией, механической желтухой, кишечной непроходимостью, обусловленными сдавлением близлежащих органов увеличенными лимфатическими узлами; возможны распад периферических лимфатических узлов и лимфатических узлов средостения с образованием свищей (рис. 3); возникновение гемолитических кризов, амилоидоза почек и кишечника и др.
Диагноз устанавливают на основании клинической картины (подозрение на лимфогранулематоз могут вызвать такие симптомы, как стойкое увеличение периферических лимфатических узлов, жалобы на ночные боли в области поясницы, кожный зуд, немотивированные подъемы температуры тела, сопровождающиеся слабостью, потливостью) и результатов инструментального и лабораторного исследований. Большое значение в диагностике лимфогранулематоза, особенно на ранних этапах заболевания, имеет рентгенологическое исследование органов грудной клетки, и в частности лимфатических узлов средостения. При поражении лимфатических узлов переднего средостения на рентгенограммах, выполненных в прямой проекции, отмечается двустороннее, реже одностороннее, расширение верхних (реже средних и нижних) отделов срединной тени, которая имеет полициклические контуры и четкие (при отсутствии прорастания легочной ткани) очертания (рис. 4). На рентгенограммах в боковой проекции определяется затемнение переднего средостения. При поражении лимфатических узлов средостения, располагающихся непосредственно вблизи крупных сосудов, наблюдается асимметричное расширение срединной тени, чаще в области дуги аорты или легочного ствола. Иногда отмечается увеличение внутригрудных, чаще бронхопульмональных лимфатических узлов.
Поражение легочной ткани при лимфогранулематозе, в большинстве случаев обусловленное переходом процесса с лимфатических узлов средостения и внутригрудных лимфатических узлов, проявляется грубой тяжистостью рисунка, распространяющейся от срединной тени к периферии; на этом фоне в результате прогрессирования процесса появляются инфильтраты. При самостоятельном лимфогранулематозном поражении легочной ткани на рентгенограммах видны очаговые тени, изолированные инфильтраты и опухолевые узлы. При распаде легочной ткани рентгенологическая картина полиморфна; чаще определяются небольшие полости неправильной формы.
Диагноз лимфогранулематоз требует обязательного морфологического подтверждения. При увеличении любых лимфатических узлов (периферических, средостения, забрюшинных) необходимо провести цитологическое, а затем и гистологическое исследование. Материал для цитологического исследования получают при пункции лимфатического узла, которую можно осуществлять в амбулаторных условиях. Биопсию проводят в хирургическом отделении стационара. В связи с тем, что морфологическая картина паховых лимфатических узлов при лимфогранулематозе менее типична, исследование лимфатических узлов этой группы проводят лишь при отсутствии увеличения других лимфатических узлов.
В специализированном онкологическом учреждении проводят более углубленное обследование. С целью выявления поражения внутренних органов используют компьютерную томографию, сцинтиграфию, ангиосцинтиграфию, лимфографию, ангиографию, ультразвуковую диагностику, трепанобиопсию костного мозга. Некоторым больным, в частности лицам моложе 50 лет, для подтверждения I—II стадии болезни показана диагностическая лапаротомия, в процессе которой проводят биопсию печени и спленэктомию (последняя позволяет исключить в дальнейшем поражение селезенки). К лапаротомии прибегают также при лихорадке неясного генеза и отсутствии других симптомов лимфогранулематоза после того, как используют все возможные средства установления диагноза.
Лечение включает лучевую терапию, химиотерапию, оперативные методы. Выбор метода определяется стадией заболевания и наличием благоприятных или неблагоприятных прогностических факторов. К благоприятным прогностическим факторам относятся: возраст моложе 40 лет; отсутствие общих симптомов и признаков биологической активности (изменений биохимических показателей крови); выявляющиеся при гистологическом исследовании лимфогистиоцитарный тип и нодулярный склероз; размеры конгломератов лимфатических узлов (особенно средостения), не превышающие 6 см в диаметре; наличие не более трех локализаций поражения. При отсутствии хотя бы одного из этих факторов больного относят в группу с неблагоприятным прогнозом. Радикальная лучевая терапия как самостоятельный метод применяется больным с IA—IIA стадиями (подтвержденным при лапаротомии), имеющим благоприятные прогностические факторы. Ее проводят широкими полями с облучением всех групп пораженных лимфатических узлов и путей оттока лимфы. Суммарная поглощенная доза в очагах поражения составляет 40—45 Гр за 4—6 нед., в зонах профилактического облучения — 35—40 Гр за 1—4 нед. Наряду с широкопольным облучением применяют методы многопольного облучения отдельных очагов. Лучевая терапия может привести к таким осложнениям, как лучевые пульмонит, перикардит, фиброз подкожной клетчатки. Осложнения возникают в разные сроки (от 3 мес. до 5 лет) после лечения, их тяжесть зависит от поглощенной дозы.
Химиотерапию чаще используют как один из компонентов комплексного лечения. Применяют различные химиотерапевтические средства: алкилирующие соединения (циклофосфан, эмбихин, или мустарген, хлорбутин, нитрозометилмочевину), противоопухолевые антибиотики (адриабластин, блеомицин), алкалоиды (розевин, или виибластин, винкристин, или онковин, этопозид), синтетические препараты (прокарбазин, или натулан, имидазол-карбоксами, или дикарбазин, и др.). Монохимиотерапия используется лишь в тяжелых случаях с симптоматической целью. Обычно назначают лечение несколькими препаратами с неодинаковым механизмом действия (полихимиотерапия). При IV стадии у больных с поражением костного мозга и (или) диффузным поражением печени полихимиотерапия является единственным методом лечения. Наиболее распространены схемы МОПП (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон), ЦВПП (циклофосфан, винбластин, прокарбазии, предиизолои), АБВД (адриабластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Лечение проводят короткими (2, 5, 14 дней) циклами с 2-недельными интервалами. Число циклов варьирует в зависимости от объема исходного поражения и чувствительности к лечению. Обычно полной ремиссии добиваются при назначении 2—6 циклов, после чего рекомендуется провести еще 2 цикла лечения. В случае достижения частичной ремиссии изменяют схему лечения, а число циклов увеличивают. Прием препаратов сопровождается угнетением кроветворения, диспептическими явлениями, алопецией, которые исчезают по окончании лечения. Поздними осложнениями являются бесплодие, другие злокачественные новообразования (так называемые вторые опухоли), лейкозы.
Основным методом лечения первичных больных лимфогранулематоз является комплексная терапия, включающая 1—4 цикла полихимиотерапии, облучение первичных очагов поражения, с последующим назначением (с целью профилактики рецидива) 2—4 дополнительных циклов полихимиотерапии.
Оперативное лечение редко применяют самостоятельно, оно обычно является составной частью комплексной терапии. Производят спленэктомию, а также (в основном по специальным показаниям, например при угрозе асфиксии, нарушении прохождения пищи и др.) операции на пищеводе, желудке, трахее и других органах. Выявленная при текущем лимфогранулематозе беременность должна быть прервана.
Прогноз зависит от особенностей течения лимфогранулематоза, возраста больного, клинической стадии болезни, гистологического типа и др. При остром и подостром течении болезни прогноз неблагоприятный: больные погибают обычно в сроки от 1—3 мес. до 1 года. При хроническом лимфогранулематозе прогноз относительно благоприятный. Заболевание может протекать длительно (до 15 лет при непрерывно рецидавирующем течении, в других случаях и дольше). У 40% всех больных, особенно при I—II стадиях и благоприятных прогностических факторах, в течение 10 лет и более не наблюдается рецидивов. Трудоспособность в случае длительных ремиссий не нарушается.
Профилактика направлена на предупреждение рецидивов. Больные лимфогранулематозом подлежат диспансерному наблюдению онколога. При обследовании, которое в первые три года следует проводить каждые б мес., затем 1 раз в год необходимо обращать внимание на биологические признаки активности, которые часто являются первыми симптомами рецидива (увеличение СОЗ более 30 мм/ч, повышение уровня a2-глобулинов и фибриногена). Больным лимфогранулематозом противопоказаны перегревание, прямая инсоляция, тепловые физиотерапевтические процедуры. Отмечено увеличение числа рецидивов в связи с беременностью.
Библиогр.: Балашов А.Т. и Менделеев И.М. Рентгенологическая и ультразвуковая диагностика поражения печени и селезенки у больных лимфогранулематозом. Тер. арх., т. 60, № 9, с. 73, 1988, библиогр.; Дурнов Л.А., Ермаков Е.С. и Семенцова К.В. Злокачественные лимфомы у детей, с. 6, М., 1979; Лимфогранулематоз, под ред. Л.П. Симбирцевой и Л. Холста, М., 1985; Новикова Э. 3. Рентгенологические изменения при заболеваниях системы крови, с. 141, М., 1982; Патологоанатомическая диагностика опухолей человека, под ред. Н.А. Краевского и др., с. 385, М., 1982; Переслегин И.А. и Филькова Б.М. Лимфогранулематоз, М., 1975; Противоопухолевая химиотерапия, под ред. Н.И. Переводчиковой, с. 119, М., 1986; Руководство по гематологии, под ред. А.И. Воробьева, т. 1, с. 351, М., 1985; Цыб А.Ф. и др. Ультразвуковая диагностика поражения забрюшинных и абдоминальных лимфатических узлов пря лимфогранулематозе. Мед. радиол., т. 31, № 7, с. 39, 1986, библиогр.
